Kânûnî Sultan Süleymân Hânın kadıaskerlerinden Mîrim Kösesi diye meşhûr olan Muhammed Efendinin hizmet ve sohbetlerinde bulunup, ilmî yüksek derecelere kavuştu. Bu sırada dünyâdan ve dünyâ makamlarından yüz çevirip, tasavvuf ehlinden Sofyalı Bâlî Efendinin dergâhına gidip, ona talebe oldu. Hizmetinde ve sohbetinde uzun müddet kalıp, feyz aldı.

Tasavvufta yükselip, insanları Allahü teâlânın yüce dînine dâvet etmek ve Resûlullah efendimizin sallallahü aleyhi ve sellem güzel ahlâkını öğretmekle meşgûl oldu. Allahü teâlâya muhabbetinden dolayı, dünyâya hiç önem vermez oldu. Onun bu durumunu anlayamayan bâzıları pâdişâha şikâyet ettiler. Pâdişâh meselenin tahkîk edilmesini emretti. Tahkîkat için İstanbul'a geldi. Tahkîkat sonunda berâat etti ve hakkındaki ithamlardan kurtuldu.

Nakledilir ki: Tahkîkatla ilgili haberin Filibe'ye ulaşmasından sonra gösterişi olmayan elbiseler giyerek İstanbul'a geldi. Zeyrek Câmii civârında bulunan hücrelerden birinde kalmak istediği zaman, câminin imâmı onu misâfirliğe kabûl etti. Onun gelişinin bir nîmet olduğunu, hayır ve berekete vesîle olacağını düşünerek ikrâmlarda bulundu. Nûreddînzâde Muslihuddîn Efendi oradan ayrılmak isteyince, imâm onun ayrılmasına müsâade etmedi.

Nihâyet Cumâ günü namaz kılındıktan sonra, alışıldığı üzere Şeyhülislâm Ebüssü'ûd Efendi câminin önünde bulunanlarla müsâfeha ettiği esnâda, Nûreddînzâde de yolun kenarında ve müslümanların arasındaydı. Ebüssü'ûd Efendi onunla da müsâfeha edince, yakınlık duyup tanışmak üzere fetvâ odasına dâvet etti. Fetvâ odasında başkaları da vardı. İlmî konuşmalar yapılıyordu. O sırada Ebüssü'ûd Efendinin tefsîrinden bir yer okunup müzâkere edildi.

Müzâkere ve sohbet esnâsında Nûreddînzâde'ye konuşma sırası gelince, âyet-i kerîmedeki hakîkatleri ve incelikleri anlattı. Bunun üzerine Ebüssü'ûd Efendi kalkıp hürmet gösterdi. Kim olduğunu ve memleketini sordu. O da; "Nûreddînzâde dedikleri âsî ve günahkâr kimse bu fakîrdir" dedi. Ebüssü'ûd Efendi, sadrâzama haber gönderip; "Nûreddînzâde dedikleri muhterem kimse gelmiş, fetvâ makâmımızı teşrîf etti. Yüksek şânını ve irfânını gördüm.

Bu kıymetli zât hakkında söylenilen ler iftirâdır. Böyle bir kimsenin devlet merkezine gelmesi büyük şereftir" dedi. Bunun üzerine sadrâzam, Şeyhülislâm Ebüssü'ûd Efendinin söylediklerine uyup, Nûreddînzâde Muslihuddîn Efendi'ye ihtimâm ve iltifât gösterdi. Âilesini ve çocuklarını getirmek üzere memleketine gönderildi. Döndükten sonra Küçük Ayasofya Dergâhına yerleştirildi.

Orada Allahü teâlânın dînini ve Peygamber efendimizin güzel ahlâkını insanlara anlatmakla vazifelendirildi. Vâz ve sohbetlerinin yanında, hadîs-i şerîf ve tefsîr okutmakla da meşgûl oldu. Onun sohbet ve ilim meclislerinde âlimler hazır bulunuyor ve istifâde ediyorlardı. Bir kısım âlimler ona talebe olup feyz aldılar. Vezîr-i âzam Sokullu Mehmed Paşa onun talebeleri arasındaydı. Osmanlı pâdişâhı Kânûnî SultanSüleymân da ona muhabbet edip, sohbet meclislerinde bulundu. Bâzan da saraya dâvet edip, sohbetleriyle şereflenirdi.